Viromica e acalasia: cosa sappiamo davvero sul possibile ruolo dei virus?

Introduzione

Negli ultimi anni le scienze omiche hanno aperto nuove prospettive nello studio dell'acalasia. Dopo genomica, trascrittomica, proteomica e metagenomica, un altro settore di crescente interesse è la viromica.

C'è chi pensa che la ricerca abbia già identificato uno o più virus responsabili dell'acalasia. In realtà, la situazione è molto più complessa. La maggior parte degli studi pubblicati fino a oggi non è costituita da studi di viromica, ma da ricerche che hanno analizzato singoli virus candidati, cercando di capire se possano rappresentare uno dei possibili fattori scatenanti della malattia. Questa distinzione è fondamentale per interpretare correttamente le evidenze scientifiche.

Viroma e viromica: non sono la stessa cosa

Il viroma rappresenta la componente virale del microbioma. Comprende tutti i virus presenti in un determinato ambiente biologico, inclusi:

• virus che infettano le cellule umane;
• batteriofagi, cioè virus che infettano i batteri;
• virus presenti in forma latente;
• materiale genetico virale integrato o persistente.

La viromica è invece la disciplina che studia il viroma mediante tecnologie di sequenziamento ad alta processività (high-throughput sequencing), permettendo di identificare contemporaneamente l'intera popolazione virale presente in un campione biologico senza ricercare un virus specifico. L'obiettivo della viromica non è stabilire se un singolo virus sia presente o assente, ma descrivere l'intero ecosistema virale e comprenderne le interazioni con l'ospite e con gli altri microrganismi.

Esistono studi di viromica nell'acalasia?

Le revisioni più recenti dedicate alle scienze omiche nell'acalasia includono la viromica tra le tecnologie promettenti, ma sottolineano che le evidenze disponibili derivano quasi esclusivamente da studi mirati su virus specifici. In altre parole, i ricercatori non hanno ancora caratterizzato il viroma esofageo dei pazienti con acalasia mediante tecniche di sequenziamento globale.

Gli studi pubblicati hanno invece utilizzato metodiche come:

• PCR e RT-PCR;
• sierologia;
• immunoistochimica;
• ibridazione in situ;
• citometria a flusso;
• analisi della risposta immunitaria cellulare.

Queste tecniche permettono di cercare uno o pochi virus già noti, ma non descrivono l'intero viroma. Per questo motivo, quando si parla del ruolo dei virus nell'acalasia, è più corretto parlare di ipotesi di eziologia virale piuttosto che di risultati della viromica.

Perché i virus sono stati chiamati in causa?

L'acalasia è caratterizzata dalla perdita progressiva dei neuroni del plesso mioenterico dell'esofago. Poiché numerose infezioni virali sono in grado di colpire il sistema nervoso o di innescare risposte autoimmuni, da oltre trent'anni i ricercatori ipotizzano che, in soggetti geneticamente predisposti, un'infezione virale possa rappresentare il fattore iniziale di una cascata infiammatoria che porta alla degenerazione neuronale.

L'ipotesi oggi più accreditata non è quella di una distruzione diretta dei neuroni da parte del virus, ma quella di una risposta immunitaria anomala innescata dall'infezione. Secondo questo modello, il virus agirebbe come fattore scatenante, mentre il danno neurologico sarebbe sostenuto principalmente dal sistema immunitario.

I virus studiati nell'acalasia

Virus herpes simplex di tipo 1 (HSV-1)

L'HSV-1 è il virus più studiato nell'acalasia. L'interesse nasce dalla sua capacità di infettare i neuroni e di rimanere in forma latente per molti anni. Alcuni studi hanno osservato una maggiore risposta immunitaria dei linfociti verso antigeni di HSV-1, un'aumentata produzione di interferone-γ e infiltrati linfocitari T CD8+ nel LES con caratteristiche compatibili con una risposta verso antigeni virali. Sono stati inoltre descritti possibili bersagli di microRNA virali coinvolti nella regolazione dell'autofagia cellulare.

Tuttavia, numerosi studi che hanno cercato direttamente il DNA virale nel tessuto esofageo mediante PCR non sono riusciti a rilevarne la presenza. Ad oggi, quindi, non esiste dimostrazione che HSV-1 sia la causa dell'acalasia.

Virus herpes simplex di tipo 2 (HSV-2)

L'HSV-2 è stato ricercato principalmente negli studi sierologici e mediante PCR insieme agli altri herpesvirus. Finora non sono emerse differenze significative tra pazienti con acalasia e soggetti di controllo. Le evidenze disponibili non supportano un ruolo specifico di HSV-2 nella patogenesi della malattia.

Virus varicella-zoster (VZV)

Il virus varicella-zoster rappresenta probabilmente il candidato virale più controverso. Nel 1993 Robertson e collaboratori identificarono titoli anticorpali anti-VZV significativamente più elevati nei pazienti con acalasia e la presenza del virus nel plesso mioenterico di alcuni pazienti.

Molti anni dopo, Naik e collaboratori riportarono risultati ancora più sorprendenti: DNA del VZV nella saliva dell'80% dei pazienti studiati, trascritti virali nel tessuto esofageo e proteine virali localizzate nei neuroni enterici. Gli autori ipotizzarono che una riattivazione del VZV latente potesse determinare un'infezione cronica dei neuroni esofagei, alterando progressivamente la funzione dello sfintere esofageo inferiore.

Successivamente, tuttavia, altri gruppi di ricerca non sono riusciti a confermare questi risultati. Lo studio giapponese pubblicato nel 2026 da Takahashi e collaboratori non ha riscontrato differenze significative né nella presenza di DNA salivare del VZV né nei titoli anticorpali tra pazienti con disturbi della motilità esofagea e controlli. Gli stessi autori concludono che l'eventuale associazione tra VZV e disturbi della motilità appare debole, trascurabile oppure assente. Pertanto, il possibile coinvolgimento del VZV rimane ancora oggetto di dibattito.

Citomegalovirus (CMV)

Il citomegalovirus è stato incluso in numerosi pannelli diagnostici insieme agli altri herpesvirus. Nessuno studio ha dimostrato una presenza significativa del virus nel tessuto esofageo dei pazienti con acalasia. Attualmente non esistono evidenze convincenti a favore di un suo ruolo patogenetico.

Virus di Epstein-Barr (EBV)

Anche l'EBV è stato ricercato mediante PCR nei campioni di muscolatura esofagea. Gli studi disponibili non hanno evidenziato differenze significative rispetto ai controlli.

Herpesvirus umano 6 (HHV-6)

L'HHV-6 è stato incluso tra i virus neurotropi ricercati negli studi molecolari più recenti. Anche in questo caso non è stata dimostrata alcuna associazione significativa con l'acalasia.

Virus del morbillo

Il virus del morbillo è stato inizialmente preso in considerazione per l'osservazione di titoli anticorpali più elevati in alcuni studi sierologici. Successivamente, però, la ricerca del materiale genetico virale nei tessuti esofagei non ha confermato un coinvolgimento diretto.

Papillomavirus umano (HPV)

L'HPV è stato ricercato mediante ibridazione in situ e PCR. Le analisi non hanno evidenziato la presenza del virus nei campioni di pazienti con acalasia. Le evidenze disponibili non supportano un ruolo eziologico.

Virus JC (JCV)

Il virus JC è stato incluso tra i virus neurotropi analizzati negli studi caso-controllo più recenti. Non è stata riscontrata alcuna associazione significativa con l'acalasia.

Bornavirus

Il Bornavirus è stato preso in considerazione per la sua capacità di infettare il sistema nervoso. Gli studi disponibili non hanno dimostrato alcun coinvolgimento nell'acalasia umana.

Virus Coxsackie

Anche i virus Coxsackie sono stati ricercati come possibili agenti neurotropi. Le analisi molecolari non hanno evidenziato differenze tra pazienti e controlli.

HTLV-1 e HTLV-2

Entrambi i virus linfotropici umani sono stati inclusi nei pannelli di ricerca virologica. Nessuna evidenza ha dimostrato una loro associazione con l'acalasia.

Adenovirus

Gli adenovirus sono stati analizzati tra i virus non neurotropi. Anche in questo caso gli studi non hanno rilevato differenze significative.

SARS-CoV-2 e altri virus emergenti

Dopo la pandemia di COVID-19 sono stati descritti alcuni casi di acalasia insorta dopo infezione da SARS-CoV-2. In due studi sono state identificate proteine virali e recettori del virus nel plesso mioenterico di pazienti che avevano sviluppato acalasia dopo il COVID-19. Questi risultati hanno alimentato l'ipotesi che il virus possa contribuire ad attivare una risposta immunitaria locale capace di danneggiare i neuroni enterici.

Tuttavia, il numero di casi è molto limitato e non consente di stabilire un rapporto causale. Attualmente il SARS-CoV-2 è considerato un possibile fattore scatenante in casi selezionati, ma non una causa dimostrata dell'acalasia.

HIV. Sono stati descritti alcuni casi clinici che suggeriscono una possibile associazione tra infezione da HIV e acalasia. Le evidenze sono però limitate e non consentono conclusioni definitive.

Virus dell'epatite C (HCV). L'HCV è stato occasionalmente associato all'acalasia in studi osservazionali. Finora non esistono prove che dimostrino un ruolo diretto del virus nella patogenesi della malattia.

Virus della parotite. Recentemente è stato descritto anche un possibile legame con il virus della parotite. Si tratta di un'osservazione isolata che richiede conferme indipendenti.

Cosa possiamo concludere oggi?

Dopo oltre trent'anni di ricerca, nessun virus è stato identificato come causa certa dell'acalasia. Alcuni risultati, in particolare quelli relativi a HSV-1, VZV e più recentemente a SARS-CoV-2, suggeriscono che le infezioni virali potrebbero rappresentare uno dei possibili fattori scatenanti in individui geneticamente predisposti. Tuttavia, numerosi studi successivi non hanno confermato tali osservazioni.

La letteratura attuale converge quindi su un modello multifattoriale, nel quale predisposizione genetica, alterazioni immunitarie, fattori ambientali e possibili infezioni virali potrebbero interagire nell'avvio della malattia.

In questo contesto, la vera viromica rappresenta una delle sfide future più interessanti. La caratterizzazione completa del viroma esofageo potrebbe infatti permettere di identificare virus oggi sconosciuti o comprendere meglio come le comunità virali interagiscano con il sistema immunitario e con il sistema nervoso enterico.

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